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技術(shù)文章 / article
3年回顧，賀教授敲錯了基因？CXCR4 or CCR5
原載自：www.sunmattes.com[技術(shù)資料頻道] 2021-11-23 瀏覽次數(shù)：3587
2018年11月基因編輯的人類嬰兒露露和娜娜“健康"誕生，是世界免疫艾滋病基因編輯嬰兒，賀教授通過敲除CCR5這個基因，阻斷HIV與T細胞表面CCR5膜蛋白的結(jié)合，從而阻斷病毒的入侵。
此事一出，全球嘩然，不僅在倫理道德、法律法規(guī)上*不合規(guī)不合法，甚至在科學研究層面都值得商榷，主要表現(xiàn)為一是CCR5的生理功能還不是很明確，CCR5Δ32是否存在弊大于利的情況；二是Crisper做基因敲除時，造成的脫靶效應(yīng)不可控；三是在HIV病系中，中國目前流行很大比例是CXCR4嗜性，而不是CCR5。今天我們聊下CXCR4和CCR5基因。
CXCR4和CCR5都屬于趨化因子受體家族，是一類7次跨膜的蛋白，屬于GPCR大類。趨化因子受體家族根據(jù)N端的兩個保守半胱氨酸殘基的位置可以分為CC、CXC、CX3C和C趨化因子四個亞家族，其中CXCR4屬于CXC家族，CCR5屬于CC家族。
Fig 1.不同亞型的HIV病毒對T細胞侵染能力
CXCR4基因及其功能
SDF-1α激活CXCR4可以觸發(fā)多種生理反應(yīng)，例如趨化性、細胞存活和增殖、細胞內(nèi)鈣通量和基因轉(zhuǎn)錄，而CXCR4拮抗劑則不能。這些正常的生理反應(yīng)還與多個病理過程共享幾個下游效應(yīng)器，包括腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、HIV相關(guān)癡呆（由HIV-1 gp120誘導）以及自身免疫和炎癥疾病。
Fig 2.CXCR4的信號傳導及其功能
CXCR4主要的功能可以分為：
首先CXCR4的拮抗劑可以對抗HIV病毒的感染；
CXCR4拮抗劑和激動劑在治療造血和實體癌中的有重要作用；
CXCR4拮抗劑對抗炎癥和自身免疫性疾病：類風濕關(guān)節(jié)炎和過敏性哮喘。
CCR5基因及其功能
從發(fā)現(xiàn)開始，CCR5一直是HIV-1進入靶細胞的關(guān)鍵參與者，并與其趨化因子配體一起幫助了解和解決 HIV-1感染。CCR5在HIV-1 用于細胞進入的趨化因子輔助受體中占主導地位，而R5嗜性HIV-1毒株是感染早期最常傳播的毒株。CCR5基因內(nèi)的32堿基對缺失導致無法到達細胞表面的無功能基因產(chǎn)物，并且具有純合CCR5Δ32缺失的受試者可免受HIV-1 感染，這也是賀教授改造的靶標堿基。
CCR5也可能與各種癌癥的發(fā)展有關(guān)，因為腫瘤細胞直接分泌或誘導成纖維細胞分泌 CCL5，從而維持CCR5陽性癌細胞的增殖。另外，CCR5可能在自身免疫性疾病中發(fā)揮作用，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥 (MS)。
Fig 3.CCR5的信號傳導及其功能
靶點模型產(chǎn)品-測活與放行
科佰生物針對GPCR靶點開發(fā)了一系列的細胞模型，其中就包括CXCR4、CCR5及趨化因子家族的其他成員,比如CXCR2、CCR1、CCR2、CCR4、CCR6、CCR7等。該細胞模型適合做針對靶點的藥物的活性檢測，適用于藥物的QC放行等。
科佰生物相關(guān)產(chǎn)品
CXCR4/CHO CBP71358
Fig 4. CXCR4是Gi pathway的GPCR靶點，可以檢測cAMP的變化。使用10uM的forskolin刺激cAMP，檢測agonist（CXCL12）的活性。
Fig 5. 針對CXCR4的antagonist模型，采用10uM的forskolin刺激cAMP，使用CXCL12的EC90作用，檢測CXCR4抗體的拮抗作用。
CCR5/CHO CBP71352
Fig 6. CCR5是Gi pathway的GPCR靶點，可以檢測cAMP的變化。使用10uM的forskolin刺激cAMP，檢測agonist（CCL4）的活性。
