CCR8簡介

CCR8是趨化因子受體家族的成員之一，是一種G蛋白偶聯受體。CCL1是CCR8的主要配體，CCR8的其它配體還包括有CCL8、CCL16和CCL18。研究發現CCR8在腫瘤浸潤調節性T細胞（Treg）上特異性表達，也在Th2細胞和腫瘤細胞上表達；然而，它在外周血Treg或正常組織中基本不表達。CCR8的主要作用是參與Treg和Th2細胞向炎癥和腫瘤部位的募集。大量研究表明，CCR8的高表達與多種癌癥有關，其中包括結直腸癌、乳腺癌、胃癌、轉移性腦癌和轉移性肝癌等，特別是人們發現從乳腺癌分離的Tregs細胞上存在高表達水平的CCR8。因此，CCR8成為近年來引發關注的新的重要的腫瘤免疫靶點。
 

CCR8靶點在TME（腫瘤微環境）中的作用機制
 

Tregs是一組特異性CD4陽性淋巴細胞，其功能是抑制過度和不受控制的免疫反應，在腫瘤微環境中，Treg主要負責抑制攻擊腫瘤的免疫細胞的免疫反應。那么CCR8陽性的Treg在TME（腫瘤微環境）中所起的作用是怎樣的呢？如下Fig 1所示，腫瘤干細胞CAF和TAM向TME（腫瘤微環境）中分泌CCL1，CCL1結合并激活多種細胞上的CCR8。

Fig 1. CCR8靶點在TME（腫瘤微環境）中的作用機制

CCL1-CCR8激活信號的作用如下：

1）在腫瘤細胞中，引起腫瘤細胞增殖、遷移和抗細胞凋亡；

2）在血管內皮細胞中，促進血管生成以及腫瘤生長；

3）在CD4+T細胞中，增強CD4+T細胞向Treg的轉化和Treg的募集；

4）在Treg中，負責將Treg招募到炎癥或腫瘤部位。

CCL1-CCR8信號通路不僅將CCR8+Treg招募到TME中，還誘導對Treg抑制至關重要的FOXP3和CD39以及IL-10等分子的表達上調（見下Fig 2），因此，這個過程會增強了Treg的免疫抑制能力。研究發現，與正常組織中的Treg相比，CCR8在人類乳腺癌的腫瘤浸潤性Treg中被發現顯著上調，這表明CCR8是腫瘤微環境中表達在Treg上的一個非常有前景的腫瘤特異性治療靶點，同時不太可能會引起系統性自身免疫反應。因此，靶向CCR8通過耗竭腫瘤浸潤的FOXp3+CCR8+Treg細胞，或阻斷CCL1/CCR8途徑，以增強抗腫瘤免疫成為目前研發新一代腫瘤免疫藥物的一個重要方向。

Fig 2. CCL1-CCR8信號通路

藥物研發現狀
 

 目前，國內外已有多家藥企開啟了針對該靶點的藥物開發，其中多以靶向CCR8的單克隆抗體為主，也有少量針對該靶點的小分子拮抗劑。BMS的CCR8靶向性單克隆抗體BMS-986340是一款開展臨床實驗的CCR8靶向性抗體藥物，該藥物的一項1/2期臨床實驗正在進行中，目的是評估其與O藥聯用對多種實體瘤的治療效果。此外，吉利德從Jounce Therapeutics公司獲得CCR8靶向性抗體JTX-1811的合作開發權，該藥物也已經獲得了FDA的臨床試驗許可，下表列舉了一些目前在研的CCR8靶點藥物。

Table 1. 目前在研的CCR8靶點藥物
 

針對這一重要的腫瘤免疫新靶點，我們也開發了相關的藥靶細胞篩選模型，可用于靶向CCR8的大分子及小分子藥物的結合能力及活性篩選。
 

CCR8/CHO CBP71362

 

Fig 3. CCL1 effect on CHO-CCR8 clone 36.

 

CCR8/β-Arrestin/CHO CBP71363

 

Fig 4. Dose response of Human Recombinant CCL1 in CCR8 β-Arrestin/CHO-K1 Cell Line(C6).