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技術(shù)文章 / article
老靶點(diǎn)迭代突破創(chuàng)新：Her2靶點(diǎn)細(xì)胞模型
原載自：www.sunmattes.com[技術(shù)資料頻道] 2022-05-31 瀏覽次數(shù)：2510
2022年的ASCO會(huì)議即將召開(kāi)，從已公布的部分摘要來(lái)看Her2靶點(diǎn)將再次成為本次會(huì)議焦點(diǎn)之一。阿斯利康/第一三共、spectrum、百濟(jì)神州、康寧杰瑞、科倫藥業(yè)、榮昌生物、樂(lè)普生物等各藥企采用不同的技術(shù)路線治療Her2陽(yáng)性腫瘤，陸續(xù)公布的臨床數(shù)據(jù)均有較好療效，值得重點(diǎn)關(guān)注。
Fig 1. Her2 Positive Cancer
HER2簡(jiǎn)介
Her2是一個(gè)發(fā)現(xiàn)較早的致癌基因，1984年被Schechter等人發(fā)現(xiàn)，近40年來(lái)該靶點(diǎn)的作用機(jī)制、藥物和新療法不斷被發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新，取得了巨大的進(jìn)步，也是有著巨大潛力的藥物靶點(diǎn)。HER蛋白家族由EGFR (ERBB1/HER1)、Her2(ERBB2)、HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)四個(gè)高度同源的蛋白成員組成，控制細(xì)胞生長(zhǎng)、存活分化和遷移。Her2胞外域沒(méi)有已知的配體，通過(guò)形成同源或異源二聚體而被激活。二聚體導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化，從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞分化和增殖等。因此，Her2過(guò)表達(dá)/突變與許多上皮細(xì)胞癌癥的惡性化程度關(guān)系密切，近年來(lái)其Her2抗體藥物以高特異性、有效性和安全性等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療中取得了新的突破。
Her2在臨床上目前發(fā)現(xiàn)主要有兩類致病機(jī)制：
1. Her2基因擴(kuò)增導(dǎo)致的蛋白高表達(dá)，主要發(fā)生在約20%-25%的乳腺癌（稱Her2 陽(yáng)性乳腺癌）以及部分胃癌、胃食管交界處癌、膽道癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌等。
2. Her2突變，包括Her2點(diǎn)突變和Her插入突變，其中較重要的是Her2 exon20 插入突變，常見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），占比約為2.27%，Her2 A775_G776insYVMA ,G776delinsVC和P780_Y781insGSP這3種插入突變最為常見(jiàn)。
HER2靶點(diǎn)藥物現(xiàn)狀
目前已有多個(gè)靶向Her2藥物上市，2021年全球銷售規(guī)模超過(guò)126億美元。其中trastuzumab（曲妥珠單抗）和pertuzumab（帕妥珠單抗），Her2 ADC藥物如阿斯利康/第一三共的trastuzumab emtansine（恩美曲妥珠單抗）增長(zhǎng)趨勢(shì)較為顯著。
Table 1. 藥物研發(fā)現(xiàn)狀
從在研藥物看，國(guó)外的Roche，takeda，NantCell，3SBio，Biocad，Chugai Pharmaceutical，EirGenix，Immunwork，Marker Therapeutics，Refuge Biotechnologie都有處于臨床研發(fā)階段的藥物；國(guó)內(nèi)的科倫藥業(yè)、齊魯制藥、康寧杰瑞、海正、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖、百濟(jì)神州、康緣、正大天晴、樂(lè)普生物等也在該靶點(diǎn)進(jìn)行布局。其中值得關(guān)注的是，百濟(jì)神州的ZW25雙抗，科倫藥業(yè)的A166ADC藥物，康寧杰瑞的KN026雙抗，樂(lè)普生物的MRG002ADC藥物。此外，特別值得關(guān)注Her2 exon20插入藥物新進(jìn)展，武田制藥的mobocertinib是一種EGFR和Her2 exon20插入突變（雙靶點(diǎn)）強(qiáng)效小分子酪氨酸激酶抑制劑，Her2 exon 20插入突變小分子治療的空白。
Table 2. 在研藥物表
隨著技術(shù)進(jìn)步和研究創(chuàng)新，Her2 ADC、雙抗、CAR-T等各具特色的新型藥物仍在不斷涌現(xiàn)。Her2靶點(diǎn)治療領(lǐng)域不斷拓展，Her2陽(yáng)性乳腺癌的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域外，其他適應(yīng)癥如胃癌，胃食管交界處癌，尿路上皮癌也陸續(xù)獲批。因此，Her2藥物研究和臨床治療的迭代創(chuàng)新遠(yuǎn)未達(dá)到瓶頸，突破和變革將繼續(xù)前行。
HER2靶點(diǎn)細(xì)胞模型
針對(duì)Her2靶點(diǎn)機(jī)制研究和新藥開(kāi)發(fā)的需求，科佰生物推出一系列Her2靶點(diǎn)藥篩細(xì)胞模型，部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下
CBP73110 Her2 WT/BaF3
Fig 4. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Ba/F3_HER2 WT Stable Cell line.
CBP73319 Her2 L755S/BaF3
Fig 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 L755S (C1).
CBP73184 Her2 A775_G776insYVMA/BaF3
Fig 6. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Her2 A775_G776insYVMA/BaF3 Stable Cell Line.
CBP73244 Her2 P780_Y781insGSP/BaF3
Fig 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 P780_ Y781insGSP (C22).
CBP75003 MC38-HER2
Fig 8. Recombinant MC38-Her2 stably expressing Her2.
CBP75004 CT26-HER2
Fig 9. Recombinant CT26-Her2 stably expressing Her2.
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