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技術文章 / article
一箭雙雕——IL-4R靶點和IL-4/IL-13雙重阻斷藥篩細胞模型
原載自：www.sunmattes.com[技術資料頻道] 2023-10-13 瀏覽次數：3573
Background
IL-4和IL-13都是白介素家族的成員。IL-4主要由活化的CD4+T細胞產生，也可由NK細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和2型先天性淋巴細胞（ILC2）產生。它能促進B細胞增殖、存活和免疫球蛋白向IgG和IgE的轉化，促進初始的CD4+T細胞獲得Th2表型，促進肥大細胞、嗜酸性/嗜堿性粒細胞的啟動和趨化，以及上皮細胞的增殖激活。
IL-13是一種免疫調節細胞因子，是過敏性炎癥的發病機制中是一個關鍵的配體。主要由活化的TH2細胞分泌，在CD4+T細胞、CD8+T細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞和NK細胞中也可分泌。促進Th2細胞分化，活化肥大細胞和嗜酸性粒細胞，誘導IgE產生和釋放,促進黏液產生，促進成纖維細胞增殖與膠原產生,參與組織纖維化和重構過程。
IL4和IL13介紹
IL-4和IL-13主要通過與IL-4R受體復合物結合發揮生物學功能。IL-4R主要包含2種類型：（1）Ⅰ型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，只結合IL-4；
（2）Ⅱ型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成, 可結合IL-4和IL-13。
IL-4與I型受體復合體結合后，使JAK1/3磷酸化，進而激活下游STAT6和IRS-2。STAT6酪氨酸磷酸化促進磷酸化-STAT6同源二聚化、核轉位和基因轉錄。IRS-2的酪氨酸磷酸化導致PI3-K、AKT和NF-κB驅動的基因轉錄激活，進一步激活細胞周期、增殖和存活。
在II型受體中，IL-4對IL-4 Rα的結合親和力高于IL-13對IL-13 Rα1的親和力，因此IL-4和IL-13在表達II型受體的細胞中存在競爭。IL-4/IL-13與II型受體結合，會激活下游JAK1和JAK2/TYK2、STAT6、STAT3和STAT1，隨后激活相關基因轉錄。
IL-4R靶點與疾病
1
2型炎癥反應相關疾病：IL-4和IL-13是誘導和維持2型炎癥反應的關鍵細胞因子。2型免疫反應主要由2型淋巴細胞（ILC2）、2型輔助性T細胞（Th2）參與，分泌相關細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP等）表達增高，導致的一大類疾病的統稱，包括特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏等多種疾病。在這類過敏性疾病的發病機理中，Th2扮演關鍵角色，IL-4/13處于中樞位置，IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基，因此IL-4R靶點成為2型免疫反應相關疾病治療的重要靶點。通過靶向IL-4Rα可雙重阻斷IL-4和IL-13可阻斷細胞內信號轉導，從而抑制Th2細胞分化、IgE合成和炎性物質分泌，進而調節免疫功能，實現一箭雙雕的目的。
2
腫瘤 ：多項研究表明，B細胞慢性淋巴細胞白血病患者細胞培養物中含有高水平的IL-4，由共刺激T細胞或B細胞慢性淋巴細胞白血病細胞合成，對腫瘤B細胞的體外進展和生長有重要意義。近幾年的研發發現，IL-4R在許多上皮性癌癥中過表達，是轉移性腫瘤治療的一個很有前途的靶點，上皮癌細胞上的IL-4/IL-4R信號直接影響腫瘤生物學的研究進程，靶向IL-4或IL-4R以抑制轉移性腫瘤生長是一種潛在治療手段。
3
炎癥性關節炎 ：炎癥性關節炎構成一組以滑膜關節炎癥以及全身表現為特征的各種風濕性疾病。類風濕性關節炎（RA）、銀屑病關節炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）是炎癥性關節炎普遍的亞型。大量研究表明IL-4 / IL-13細胞因子參與減少促炎細胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF）和金屬蛋白酶的產生。因此, IL-4R靶點也是炎癥性關節炎潛在治療靶點。
IL-4R靶點藥物研發現狀
Dupilumab（Dupixent®）是針對IL-4Rα全人體單克隆抗體，由賽諾菲和再生元公司共同開發，目前已先后被批準用于特應性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎（EoE）、結節性癢疹（PN）等5個適應癥，2021年銷售額已達到64億美金。此外，國內外企業還有眾多管線處于臨床階段，主要集中于哮喘和AD兩大領域，未來新的適應癥和臨床應用可能還會不斷涌現。
IL-4R靶點藥物細胞篩選模型
針對IL-4R靶點和IL-4和IL-13雙重阻斷藥物開發研究的需求，科佰生物開發了hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cell藥篩細胞模型。部分數據展示如下：
hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cell CBP74110
Figure 4. Dose Response of Recombinant Human lL13 in Human hlL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells.
Figure 5. Dose Response of Recombinant Human lL4 in hlL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells (C7).
Figure 6. Inhibition of IL-4-induced Reporter Activity by IL-4R Neutralizing Antibody in hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells (Clone 7).
Figure 7. lnhibition of IL-13-induced Reporter Activity by IL-4R Neutralizing Antibody in hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells.
