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NK2R細胞篩選模型

原載自:www.sunmattes.com[技術資料頻道]  2025-03-14  瀏覽次數:880

隨著社會進步人們生活水平的提高,肥胖人群急劇攀升。肥胖不僅讓人困擾,還能引發多種疾病:如2型糖尿病、心臟病、脂肪肝以及某些癌癥。有機構預測到2030年,減肥藥市場將達到1500億美元。

 

最近幾年,以GLP-1受體激動劑為代表的減肥藥,無疑是人類健康領域最偉大的突破之一。2024年藥品中GLP-1受體激動劑獨占倆席(Ozempic 和Mounjaro)且兩款藥物的全球銷售額均超百億美元。但GLP-1受體激動劑使用過程中,約10%會因為不良反應而終止用藥,這也為尋找更新迭代的減肥藥提供了方向。

 

NK2R即神經激肽-2受體 (Neurokinin-2 Receptor), 是一種G蛋白偶聯受體,主要分布在中樞神經系統和外周組織中。在中樞神經系統中,它參與調節情緒、認知等多種神經活動;在外周組織,特別是在平滑肌細胞上,可調節胃腸道、呼吸道等器官的生理功能,在此方面發揮關鍵作用。2024年11月13日,丹麥科學家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 發表題為“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases"的文章,發現了一種肥胖治療新靶點:神經激肽2受體(NK2R),基于該靶點開發的藥物長效NK2R激動劑可實現降低食欲+增加能量消耗的雙重作用,提高胰島素敏感性,且不會引起肌肉質量下降。

 

constitution

 

 

 


NK2R 在調節食物攝入和能量消耗中的雙重作用

 

 

臨床上對于肥胖、糖尿病發生可能性以及糖尿病的治療過程中一直以糖化血紅蛋白(HbA1c)作為關鍵檢測指標,它是血液內的葡萄糖與血紅蛋白結合體。糖化血紅蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成,其中HbA1c占約70%。HbA1c結構較穩定,血糖水平短暫波動無法影響它的生成,使其在血液中的含量能夠保持穩定水平,因此以HbA1c為參考的血糖監測結果可反映人體在過去8~12周的血糖平均水平。在Zachary等人的文章中,NK2R的表達與HbA1c水平高度相關。該團隊對超過38萬的歐洲血統個體數據研究中發現,一些與HbA1c有關的變異基因會使NK2R表達量上升,這些變異基因攜帶者體內的NK2R表達水平顯著高于其他人群,且肥胖率及脂肪占比更低,這一數據進一步說明了NK2R在能量攝入及代謝調控方面起到關鍵作用。

 

在文章研究部分,科研人員對肥胖模型小鼠注射了一種NK2R的天然配體激動劑后發現這些肥胖小鼠體重在短期明顯下降,分析結果表明小鼠的能量消耗顯著增加,食物攝入下降約20%,且該代謝效應并不依賴于瘦素(Leptin)信號通路。此外,科研人員發現優化后的NK2R激動劑EB1002不僅使小鼠在單次注射后的7天內體重持續下降約15%,還能提高小鼠對胰島素的敏感性,促進白色脂肪組織攝取葡萄糖,且能激活下丘腦弓狀核和室旁核神經元來抑制因瘦素或黑皮質素4受體缺失引起的高食欲狀態。這個結果表明該靶點可能在抗肥胖領域中,遠比合并糖尿病的肥胖具有更廣泛的應用前景。

 

圖片1.png

 

在患有心臟代謝疾病的肥胖的恒河猴中,NK2R激動劑顯著降低了體重、血糖、甘油三酯和膽固醇水平,并改善了胰島素抵抗,這些結果表明NK2R激動劑在非人靈長類動物中也具有潛在的治療潛力。

 

圖片2.png

 

 

NK2R細胞篩選模型

目前全球尚無靶向NK2R的藥物獲批上市,甚至連開展臨床前的公司都很少。不過新靶點的研發本身就是機遇與挑戰并存的過程,相信不久將來,將NK2R列入管線的公司會越來越多。

 

為了助力NK2R藥物的研發,科佰生物及時開發了基于IP-One信號通路的NK2R細胞模型和基于β-Arrestin信號通路的細胞模型,用于候選藥物早期機理研究。

結果如下:

 

NK2R HEK293 CBP71506

 

tup 3-2.jpg

 

Figure 3. HTRF IP-One Assay with NK2R HEK293(C4).

 

NK2R β-Arrestin CHO CBP71495

 

圖片4.png

Figure 4. Dose Response of Agonists in  NK2R β-Arrestin CHO(C4).

 

 

 

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