越來越多的證據表明，天然或誘導產生的免疫反應能夠有效針對腫瘤抗原產生反應，從而殺傷腫瘤細胞。臨床試驗也表明，腫瘤組織間隙的免疫細胞浸潤能夠促進癌癥患者的治療效果。研究者們通過尋找在不同腫瘤組織中浸潤的淋巴細胞的類型、功能和空間分布等信息，能夠改善針對癌癥患者的診斷與治療方案的設計。伴隨這些臨床試驗的進展，研究者們對癌癥的"免疫監視（immunosurveillance）"現象開始越來越關注，即在除了少數特殊的環境下，腫瘤細胞能夠被其特異性的免疫細胞殺傷。而上述的"特殊環境"指的是腫瘤微環境（TME）或癌癥的免疫編輯作用造成免疫耐受性的細胞的產生。

      過去幾十年來，癌癥的免疫療法取得了突飛猛進的發展，"免疫監視"這一概念在臨床上產生了巨大的現實意義。目前位于免疫療法的"免疫檢查點阻斷劑"對于很多癌癥，尤其是惡性且化學藥物耐受性癌癥的治療中有著明顯的效果。其中，效果zui顯著的是"cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4）"以及"programmed cell death 1 （PD-1）"兩類免疫檢查點阻斷劑。

CTLA-4 與PD-1阻斷劑的抗癌原理

       早期，在T細胞信號調控領域的研究者們發現了一類叫做Ctla4的基因，在T細胞激活的狀態下，該基因能夠表達CTLA-4蛋白。CTLA-4與T細胞的共刺激因子CD28具有很高的結構同源性。功能上，CTLA-4與CD28類似，都能夠與抗原呈遞細胞表面的B7（CD80 & CD86）結合，而且前者的結合能力明顯更強。之后，研究者們發現CTLA-4與B7的結合能夠有效阻斷T細胞與APC的相互作用，從而抑制T細胞的激活。這一發現意味著：CTLA-4的活性一旦被人為抑制，則能夠讓T細胞充分地激活，這對于腫瘤免疫反應具有正面的調控作用。

       許多前臨床期的研究都證實了這一假設，而且導致一類叫做"ipilimumab"的特異性識別CTLA-4的單克隆抗體的產生并且應用于癌癥的臨床治療試驗中。除了促進共刺激因子的識別之外，靶向CTLA-4的抗體還能夠清除體內腫瘤微環境中的調節性T細胞（Treg）。由于腫瘤微環境中的Treg細胞能夠抑制腫瘤抗原特異性T細胞免疫反應，而且其表面表達大量的CTLA-4蛋白，因此這一靶向抗體的刺激能夠有效激活腫瘤微環境中的T細胞免疫反應，從而提高機體對腫瘤細胞的清除能力。

       PD-1與CTLA-4都表達于激活的T細胞表面。PD-1的激活能夠下調T細胞激活后TCR傳遞的胞內信號。PD-1有兩類天然受體，PD-L1與PD-L2。PD-L2主要表達于抗原呈遞細胞表面，而PD-L1則廣泛表達于多種細胞類型，包括腫瘤細胞、免疫細胞、上皮細胞、內皮細胞等等。研究表明，PD-L1的表達受到IFN-g的調節，而這一效應能夠幫助腫瘤細胞逃離免疫監視。另一方面，PD-L1能夠與T細胞表面的CD80分子結合，這使得該分子相關的信號調節變得更加更加復雜。

已知的免疫檢查點藥物

      如今，已經有4種免疫檢查點阻斷劑得到了FDA的批準：1、上文提到的CTLA-4單抗ipilimumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者；2、一類PD-1阻斷性單抗pembrolizumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者以及表達PD-L1的非小細胞肺癌患者；3、靶向PD-1的單抗nivolumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者以及表達PD-L1的非小細胞肺癌患者，且對常規化療沒有反應的癌癥患者以及惡性的腎癌患者也有效；4、靶向PD-L1的單抗atezolizumab，用于治療晚期或惡化的、對常規化療沒有反應的尿道腫瘤患者。這些獲批的藥物在將來可能能夠應用于更多癌癥類型的治療，同時也會有其它的免疫檢查點阻斷劑的加入。

免疫檢查點阻斷劑在癌癥治療中的局限性

       雖然以上藥物在臨床應用中取得了明顯的治療效果，但事實上大部分癌癥患者對免疫檢查點阻斷劑都沒有陽性反應，或者由于副作用的存在而不得不停止使用。對于ipilimumab來說，它的臨床治療陽性反應率僅有15%；針對PD-1-PD-L1信號的相關藥物陽性比例很少超過40%。總之，目前有兩類問題需要解決：

1、為什么不同的患者對于免疫檢查點抑制劑的反應有如此明顯的差別？

2、如何才能進一步擴大免疫檢查點阻斷劑的廣譜性，使之成為對大多數癌癥患者均適用的治療選項？針對這兩大問題，我們需要了解腫瘤微環境中的免疫反應內在機制。

限制腫瘤免疫檢查點療法的因素分析

1. 來自腫瘤微環境的影響。

       如今，我們普遍認為癌癥細胞傾向于與組織周圍的基質、基質細胞以及免疫細胞協同分化，并共同作用導致腫瘤微環境的形成。腫瘤微環境能夠促進慢性炎癥反應，抑制免疫反應以及促進腫瘤組織的血管生成作用。

       T細胞要想完成對腫瘤的“免疫監視”作用，需要完成三個步驟：

       1. 被外周淋巴結中的腫瘤特異性樹突狀細胞激活；

       2. 通過腫瘤血管以及層層的屏障到達腫瘤組織；

       3. 識別并殺傷腫瘤細胞。

       完成這三個步驟的前提是需要足夠多的腫瘤特異性抗原的產生。

       然而，癌癥惡化過程中，腫瘤細胞經常會阻礙T細胞完成上述三個中的任意一個或多個步驟，從而導致免疫逃逸現象的出現。由于T細胞是免疫檢查點療法的核心力量，因而T細胞活性的阻斷勢必會影響該療法的效果。一些腫瘤微環境中，腫瘤細胞表面的PD-L1會上調。而針對這種類型的癌癥，抗PD-L1的治療效果則十分顯著。色氨酸的代謝是另外一個導致免疫逃逸的機制。色氨酸能夠被一種由髓系細胞分泌的叫做IDO的酶分解生成犬尿氨酸，而犬尿氨酸被認為能夠抑制T細胞的克隆增殖并促進其發生失活效應以及細胞凋亡。在一些臨床治療中，結合PD-L1阻斷劑與IDO阻斷劑的聯合治療手段效果明顯高于單獨使用PD-L1，這也間接證明了上述觀點。

       腫瘤微環境中的基質細胞能夠阻止T細胞與癌細胞的直接接觸。研究表明，腫瘤微環境中的某些成分能夠通過表觀遺傳修飾的方式下調T細胞中Cxcl9以及Cxcl10的表達，這一效應會導致T細胞難以跨越屏障進入腫瘤微環境中對癌細胞進行殺傷。此外，由于腫瘤微環境中缺少能夠表達IFN-g的DC，因此T細胞的激活會受到明顯的影響。研究表明，如果人為地提高腫瘤相關DC與T細胞互作時IFN-g的表達水平，而能夠有效促進激活的T細胞向腫瘤組織的遷移。

2. 來自癌細胞本身的影響

       癌細胞內源性的信號也參與了免疫逃逸的效應。研究表明黑色素瘤細胞中癌基因WNT-b-catenin的表達能夠抑制ILC與CD103+ DC向腫瘤微環境中的浸潤，這一過程主要是由于趨化因子CCL4的缺失。其它一些基因，例如PI3K、STAT、EGFR等的失活突變也能夠導致癌細胞對腫瘤檢查點阻斷劑療法的耐受效應的產生。

       造成癌細胞的耐受現象的出現，主要原因包括癌細胞本身的突變；微環境中的特殊炎癥狀態對癌細胞代謝信號調控的影響；死亡細胞相關分子（DAMP）的刺激對癌細胞的影響等等。

3. 其它因素

       除了腫瘤微環境以及癌細胞內源信號的特征以外，患者的其它一些生理特征也造成了免疫療法效應不佳的結果。其中包括年齡、HLA類型、遺傳背景、飲食與代謝差異以及慢性感染病史等。

腸道微生物促進癌癥免疫療法的治療效果

       越來越多的證據表明，人體的細胞數量遠遠不及機體寄生的微生物，其中大部分微生物存在于腸道中。通過高度的共生化互作，腸道的益生菌能夠調節機體的生理狀態，并使之達到*水平。腸道微生物參與調節了宿主的營養代謝，排毒反應，抗感染，調節腸道穩態以及促進免疫與神經系統的成熟。而人體也為這群微生物提供了充足的養分，適宜的生活環境。總之，腸道微生物促進了人體遺傳與代謝多樣性的形成。

       由于體內大量微生物的存在，而同時宿主又必須對病原體有足夠的免疫監視能力，因此，腸道微生物與免疫系統在長期的進化過程中產生了高度的默契。這種穩態一旦遭到破壞，會引發一系列的自體免疫疾病，例如肥胖、糖尿病、IBD非酒精脂肪肝等等。很多研究表明，不同的微生物或其代謝產物能夠調節宿主的免疫反應。例如，腸道的微生物就能夠促進局部的免疫系統中Treg細胞的分化與激活，這也是免疫耐受的形成機制之一。

        臨床治療結果顯示：化療與放療會導致患者腸道共生菌穩態的紊亂；反之，腸道的微生物菌群也能正向或反向地干預癌癥治療的效果（通過藥物干預或免疫調節等方式）。具體地，目前腸道微生物參與的抗癌免疫調節作用已經被用于輔助癌癥的化學治療。化療藥物cyclophosphamide能夠促進多種格蘭氏陽性菌從腸道向淋巴結遷移，并進一步促進Th-17的分泌。臨床結果也表明，健康的腸道微生物對于癌癥的化療效果具有關鍵的作用。

       就免疫檢查點阻斷劑的癌癥治療來講，有證據表明CTLA-4的阻斷療法能夠通過影響上皮間淋巴細胞與腸道表皮細胞的穩態而促進多種擬桿菌屬的菌類的增殖，這些細菌能夠通過影響粘膜處的DC促進抗腫瘤Th1細胞的激活。臨床試驗結果表明，在接受了ipilimumab治療后，有患者表現出腸道擬桿菌數量的上升，也間接證明了上述觀點。

未來的免疫檢查點阻斷劑發展方向

       一方面，我們可以通過操縱微生物組對免疫檢查點療法的治療效果增加系統的篩選，找到綜合性的治療方案；另外，分離對免疫檢查點療法有反應的患者體內的癌癥微生物組，并進行患者間的移植，以期能夠提高癌癥免疫療法的廣譜性與個體治療效果。具體地，我們如果能夠找到促進腫瘤免疫反應的微生物抗原結構，并將其作為腫瘤疫苗的組成部分進行研發，可能會有意想不到的效果。